免疫检查点阻断（ICB）能够破坏癌细胞对免疫系统的监视，并显著改变癌症的治疗模式。抗肿瘤免疫的常用治疗策略包括消除肿瘤微环境（TME）中的致癌细胞或免疫抑制细胞，通过使用激动性抗体激活特定免疫群体。然而，对TME复杂性的不完全理解及明确理论基础的缺乏，导致许多策略“不分青红皂白地”被推进到临床。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种分析实体瘤复杂性的强大技术，能够前所未有地细节描述细胞多样性和异质表型状态。原发性人类肿瘤中基于scRNA-seq的转录组分析不仅揭示了T细胞的异质性，而且已开始通过整合转录组和T细胞受体的分析来阐明T细胞种群之间的动态关系。

今年4月16号，北大生科院张泽明教授团队发表在《Cell》上的一篇文章通过分析人和小鼠的scRNA序列数据，揭示了这些细胞的异质性和功能，从临床前模型为人类癌症的髓样细胞调节疗法提供理论基础。

通过分析RNA速率嵌入扩散图推断细胞未来命运，确定了从表达CD14的单核细胞向FCN1⁺ 单核细胞和不同巨噬细胞群的定向流动（图2E）。

通过两种正交算法URD和PAGA进一步破译巨噬细胞的转录轨迹，结果显示FCN1⁺单核细胞可通过不同的RTM演变成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（图2F）。总之，这些数据表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由肿瘤浸润的单核细胞前体发展而来。

通过分析RNA速率嵌入扩散图推断细胞未来命运，确定了从表达CD14的单核细胞向FCN1⁺ 单核细胞和不同巨噬细胞群的定向流动（图2E）。

通过两种正交算法URD和PAGA进一步破译巨噬细胞的转录轨迹，结果显示FCN1⁺单核细胞可通过不同的RTM演变成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（图2F）。总之，这些数据表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由肿瘤浸润的单核细胞前体发展而来。

通过分析RNA速率嵌入扩散图推断细胞未来命运，确定了从表达CD14的单核细胞向FCN1⁺ 单核细胞和不同巨噬细胞群的定向流动（图2E）。

通过两种正交算法URD和PAGA进一步破译巨噬细胞的转录轨迹，结果显示FCN1⁺单核细胞可通过不同的RTM演变成C1QC⁺和SPP1⁺TAM群（图2F）。总之，这些数据表明C1QC⁺和SPP1⁺TAMs都是由肿瘤浸润的单核细胞前体发展而来。

进一步分析TAM群体间差异表达的基因，发现C1QC⁺ TAMs表现出补体C1Q基因、TREM2、MERTK和CD80的高表达，而SPP1⁺ TAMs显示SPP1、MARCO和VEGFA的特异性表达（图3A）。

利用基因集变异分析（GSVA）评估两个TAM群体中已知的信号通路，发现SPP1⁺ TAMs在肿瘤血管生成、细胞外基质受体相互作用和肿瘤血管通路的富集，而C1QC⁺ TAMs中补体激活、抗原呈递等通路被显著激活（图3B）。

值得注意的是，SPP1⁺ TAMs还表现出大肠腺瘤和转移性肝癌途径的特异性富集（图3B和3C），提示在大肠癌中具有促肿瘤转移的作用。多色成像数据也通过分别表达CD68、CD80、MAF和CD68、MARCO和VEGFA证实了TAMs这两个子集的存在（图3D）。

在人CRC中发现了细胞间明显的相互作用，TAMs和cDCs作为预测网络的核心，与其他细胞类型的连接最多（图3E）。SPP1⁺ TAMs与CAFs和肌成纤维细胞相互作用，而C1QC⁺ TAMs和两组cDCs主要与其他免疫细胞，特别是T细胞亚群相互作用（图3E）。

在与髓样细胞和T细胞相关的配体受体对中，CXCL10-CXCR3在C1QC⁺ TAMs中显著富集（图3F），暗示C1QC⁺ TAMs在招募或激活T细胞中的潜在作用。与C1QC⁺ TAMs和其他白细胞相比，SPP1⁺ TAMs显示SDC2的优先表达，SDC2与MMP2结合，MMP2是CAFs和内皮细胞高度表达的基因（图3F），据报道与多种癌症类型的肿瘤生长和转移有关。

下一步，研究者试图用scRNA-seq研究不同髓细胞群对小鼠肿瘤模型抗肿瘤免疫反应的影响，并将这些数据与我们对人类髓细胞异质性的发现联系起来。对小鼠TAM亚群进行类似于人类TAM簇的信号通路分析（图3B），发现小鼠TAM亚群也与其血管生成、缺氧和T细胞相互作用有关（图4A）。

研究关注两种在临床试验中被广泛应用的治疗策略：CSF1R阻断法使TAM耗竭和CD40激动剂激活DC。接下来试图阐明抗CSF1R对小鼠TAM亚群的作用，并将这些发现与人类相应的细胞群体相联系。正如预期，用抗CSF1R治疗患有Renca肿瘤的小鼠，与用对照抗体治疗相比，TAMs的数目减少（图4B）。用抗CSF1R治疗后，mM12和mM14簇几乎完全丧失，但mM11、mM13和mM15的减少最小（图4C和4D）。