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细胞因子风暴|敌我不分的细胞因子

作者:北京索莱宝科技有限公司 2020-03-05T00:00 (访问量:3522)

 

 

 

细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α,IL-1,IL-6,IL-12,IFN-α,IFN-β,IFN-γ,MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象,是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。细胞因子风暴在SARS,MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因,在本次疫情中,细胞因子风暴也是引起许多患者死亡的重要原因。

 

新冠与细胞因子风暴

1月24日,顶级医学杂志柳叶刀在线发表文章,阐述SARS-COV-2相关细胞因子风暴特点。初期:患者IL1B,IL1RA,IL7,IL8,IL9,IL10,basic FGF,GCSF,GMCSF,IFNγ,IP10,MCP1,MIP1A,MIP1B,PDGF,TNFα和VEGF均高于正常人。IL5,IL12p70,IL15,Eotaxin和RANTES水平与健康人相似。ICU(重症)和非ICU患者比较:IL2,IL7,IL10,GCSF,IP10,MCP1,MIP1A和 TNFα升高。机制:IL1B,IFNγ,IP10,MCP1激活Th1,GCSF,IP10,MCP1,MIP1A和TNFα与疾病严重程度相关。Th2细胞因子IL-4,IL-10也升高。

中国科技大学魏海明团队对新冠肺炎“炎症风暴”产生的机制进行研究,新型冠状病毒感染后,迅速激活病原性T细胞(CD4+T细胞),产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。GM-CSF 会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞,产生更大量的白介素6和其他炎症因子,从而形成炎症风暴,导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。  

2020年2月7号,彭志勇研究团队在JAMA上发表的文章提出在感染SARS-COV-2的死亡病例中,中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高,中性粒细胞增多症可能与病毒入侵引起的细胞因子风暴有关,凝血激活可能与持续的炎症反应有关

综上所述,SARS-COV-2感染后引起细胞因子风暴现象,可导致大量炎性因子释放,肺部纤维化,从而导致缺氧;此外,细胞因子风暴可引发肝衰竭、急性肾损伤、心力衰竭和凝血系统损伤等。


 

细胞因子风暴的发生发展

新冠病毒感染人体后,可以通过血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞,因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。病毒进入细胞后,将宿主细胞当作加工厂,制造出大量的病毒颗粒,在这个过程中,和病毒做斗争的被感染的细胞,会向人体免疫系统发出警报,一些细胞因子在得到指令后被释放到体液中,免疫细胞与细胞因子沟通后便募集到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞。但当免疫系统紊乱,炎症反应失控,或者SARS-COV-2凭借一种特殊的蛋白逃避免疫系统的攻击,肺部免疫细胞过度活化,产生大量炎症因子,通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部,会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换,导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴,免疫系统在杀死病毒的同时,也会杀死大量肺的正常细胞,严重破坏肺的换气功能,在肺部CT上表现为大片白色,即“白肺”,患者会呼吸衰竭,直至缺氧死亡。

同时,ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官,所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场,最终导致多器官衰竭,危及生命。


细胞因子风暴示意图

 

细胞因子风暴主要损伤

正常免疫状态时,免疫细胞T细胞、巨噬细胞和NK细胞是我们身体的免疫部队。它们拥有强大的数据库,储存着身体以往遇到过的病原体的特征,可以理解为“病原脸识别”功能。而对于一种新的病原体,它们也具有“人工智能(AI)”的能力,通过识别、学习、传递的过程,也可以迅速消灭新的敌人。如果这个过程中出现任何问题,可能敌我不分,造成严重后果。细胞因子风暴状态下,上述三种免疫细胞快速增殖并高度活化,产生大量的炎性因子和化学介质。目前为止,还没有完全了解这一现象的具体成因,但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。细胞因子风暴是一种求助信号,目的是让免疫系统霎时间火力全开。这是一种**式的攻击,在摧毁病毒的用时,也会对自身造成一定损坏。其中血管的损伤是最主要的现象,细胞因子风暴会使血管壁变得更容易穿透,这就导致了病变部位的病原体更容易地进入血管,同时也加速血管中液体的外渗,从而破坏组织。一些动脉、静脉和毛细血管会出现渗出血液和血浆的现象。细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放,对血管造成损坏。所以患者常会死于失血或者某种类似严重感染性休克。

血管通透性增大

 

细胞因子风暴的参与成员

以流感为例,机体免疫系统感应到病毒RNA后,会启动一个快速的信号级联,使受感染的上皮细胞和机体免疫细胞产生约15种细胞因子,帮助抵御病毒。其中白细胞介素-6(IL-6)激活免疫细胞(T细胞和巨噬细胞),清除感染病毒的细胞,是这波细胞因子的主力;Ⅰ型和Ⅲ型干扰素(IFN)影响病毒RNA合成。这第一波细胞因子称为“初级风暴”,对初期减少病毒的复制起关键作用,但也为之后免疫系统过度活化埋下了伏笔。随后,T细胞被激活并分化,分泌第二波细胞因子,其中干扰素-γ(IFN-γ)是这波细胞因子的主力。致命的往往是这二级风暴,这时细胞因子水平已超出清除病毒所需,会造成过多的炎性细胞聚集。如果大量炎症细胞聚集在肺泡内,将导致氧合功能下降,造成呼吸衰竭。这也有可能是部分病例突然加重的原因。


 

如何战胜细胞因子风暴?

我们能战胜吗?有办法治疗吗?经过临床观察,新冠病毒感染重症患者出现了IL-6,TNF-a,IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高,具有细胞因子风暴的特征。患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征,应果断采取相应的治疗手段。对于重症、危重症患者的具体方案,有专家指出,一个是要把细胞因子风暴控制住,一个是高流量吸氧,使肺里面不要有大量渗出。由此可见,监控病人体内的细胞因子分泌水平也有其重要意义。在试行第六版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中,也提到:有条件者可行细胞因子检测

目前临床上对于细胞因子风暴的治疗上并没有特异性治疗手段,多采用给予抗感染药物、糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施,可参考的治疗办法包括:

1、抗休克治疗(治标,先保命):输液保障血容量,应用血管活性药物,必要时机械通气,保护重要脏器的功能;

2、支持和对症治疗(恢复体力):常规输液,维持水、电解质及酸碱平衡,营养支持等;

3、抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生(治本,求康复):临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗(肾上腺糖皮质激素等),应用非甾体类抗炎药和自由基清除剂(大量维生素C,维生素E)等。

4、抗体中和细胞因子风暴(精准治疗):针对升高的细胞因子通过单克隆抗体中和起作用,防止重症化和死亡。

 

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Anti-IFNG (IFN-γ)Polyclonal Antibody

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